Qu'est-ce que la synthèse à façon? Qu'est-ce qu'une société de recherche contractuelle  (CRO acronyme anglophone pour contract research organization) et comment puis-je trouver le fournisseur de solutions adapté à mon projet?

Une société de recherche contractuelle (CRO) permet l'externalisation d'une grande variété d'activités de recherche, de la synthèse à façon de petites molécules aux essais cliniques d'un nouveau médicament, ce qui contribue à animer la culture de la recherche commerciale vers une industrie (pharmaceutique) internationale basée sur l'innovation. [1]. Les CRO, avec leurs nouvelles compétences et capacités épistémiques, sont à la fois des manifestations des changements dans les cultures de la recherche commerciale et des vecteurs pour les atteindre.

Contrairement aux organisations de fabrication contractuelle (CMO acronyme anglophone pour contract manufacturing organization), qui produisent de dix à des milliers de tonnes de produits de chimie fine dans des usines polyvalentes, les CRO ont une paillasse de laboratoire ou une population de patients comme base de travail. Cependant, il existe une interface au niveau de l'usine pilote, qui est nécessaire à un certain stade, dans les deux industries.
Quand on parle de CRO, il est important de faire la distinction entre leurs sous-types «médicinaux» et «chimiques» (mCRO / cCRO), car ils abordent différents domaines de la chaîne de valeur vers un nouveau produit des sciences de la vie. Les mCRO sont actives dans la partie clinique du développement d'un médicaments, opérant dans le domaine des médecins, des hôpitaux et des patients, mais traitant également des dispositifs médicaux, des diagnostics et de l'administration des médicaments.
À l'inverse, les cCRO se concentrent principalement sur seulement deux aspects de la chaîne de valeur, à savoir la préparation à petite échelle d'ingrédients actifs de nouveaux médicaments et la conception et le développement de base du processus de fabrication.
En conséquence, les mCRO attirent plus d'attention, et le grand public considère que l'externalisation du développement pharmaceutique comprend principalement des tâches telles que l'identification et l'optimisation de leads, le criblage de composés, ou les essais cliniques. Par conséquent, le marché des entreprises sous contrat offrant des services de synthèse et de recherche personnalisés est plutôt restreint par rapport à celui des mCRO.

Outre les pures cCRO et les pures CMO, il existe également un certain nombre de sociétés hybrides, également appelées sociétés de recherche et de fabrication sous contrat (CRAM acronyme anglophone pour Contract Researching And Manufacturing), proposant à la fois de la recherche contractuelle chimique et de la fabrication sous contrat à des échelles allant du mg à plusieurs tonnes.

L'avantage de ces grands guichets uniques est discutable, car les commandes de petits échantillons n'évoluent que rarement vers une commande à échelle industrielle (dans plus de 90% des cas, les projets s'arrêtent au stade de l'échantillon de laboratoire) ; les véritables synergies sont rares. [2].
Ainsi, si le fait de s'appuyer sur une seule organisation CRAM peut conduire à un partenariat solide tout au long du processus, il n'a pas le même caractère que la sélection de partenaires individuels hautement qualifiés et entièrement concentrés sur un cœur de métier. Ces partenaires spécialisés fournissent non seulement des ressources, mais également une réelle contribution scientifique et/ou technologique.

Les sociétés de synthèse à façon et de recherche contractuelle prennent souvent part à des activités de coopération pour réagir à ces demandes des clients. Les réseaux sont en mesure de proposer des offres à la fois complémentaires et personnalisées, de partager des ressources, des informations et des expériences et ainsi agir comme un guichet unique virtuel [3]. Ici, la définition et la constitution d'intersections efficientes et efficaces entre ces partenaires est la clé du succès.

La principale compétence des cCRO est la synthèse à petite échelle de composés non disponibles dans le commerce et sur une base exclusive, communément appelée synthèse à façon et recherche contractuelle. Le contexte et le but ou le stade du développement du produit n'ont (presque) aucune importance lors de la recherche d'une nouvelle voie de synthèse d'une (nouvelle) molécule, d'un lead, d'une impureté, d'un principe actif, d'un métabolite ou de tout autre composé. La plus petite échelle de travail des cCRO par rapport à celle des CMO est une limitation conceptuelle de ces entités.

Outre la simple livraison d'un composé exclusivement fabriqué, le contour, l'optimisation et la refonte d'une route de synthèse font également partie de l'activité de la synthèse à façon et de la recherche contractuelle. Celle-ci comprend des synthèses entièrement nouvelles ainsi que des voies de synthèse déjà établis et en besoin d'amélioration pour quelque raison que ce soit.

Par le passé, les barrières pour la création d'une société de synthèse à façon étaient faibles. Par exemple, l'histoire de la plupart des entreprises a commencé avec des chimistes (souvent des doctorants), travaillant seuls de temps à autre, préparant des échantillons pour les sociétés pharmaceutiques (sociétés dites "garages"). Au fur et à mesure que l'ampleur de ces activités augmentait, des camarades ont été embauchés pour permettre l'expansion. Aujourd'hui, une telle approche n'est guère envisageable compte tenu de la réglementation plus stricte, de la plus grande complexité des molécules et des attentes de qualité élevées des clients.

En effet, les clients exigent des normes plus élevées de savoir-faire, d'expériences, d'infrastructure, de systèmes de gestion de la qualité, d'évaluations de la sécurité et des technologies disponibles. En plus de cela, un historique, des références dans l'industrie, des intersections homogènes et éprouvées avec des partenaires horizontaux et verticaux sont obligatoires pour pouvoir répondre aux attentes et aux exigences de cette industrie.

La synthèse à façon et la recherche contractuelle sont-elles un service réservé aux grandes entreprises pharmaceutiques ?

Pas du tout. Ce service ne dépend généralement d'aucun secteur particulier et ne cible pas un type de clients particulier. Alors que certaines cCRO visent spécifiquement à servir les entreprises pharmaceutiques, la nature de ce service ne diffère pas sensiblement entre les différentes branches de clients.
Puisque les cCRO aident à fabriquer de nouvelles molécules (d'une meilleure manière), toute personne à la recherche de nouvelles molécules est un client potentiel de cette industrie de services. Les prestataires de services spécialisés dans l'industrie pharmaceutique ajoutent souvent des fonctionnalités supplémentaires spécifiques, telles que la détermination des profils toxicologiques ou métaboliques, mais cela dépasse le cœur même de cette activité.

Ainsi, que vous soyez une petite start-up biotechnologique, un développeur de polymères, un spécialiste dans le domaine de la cosmétique ou une grande société de production de produits chimiques de spécialité, l'externalisation des tâches de recherche et de synthèse vous aidera à améliorer le développement de vos produits.

Comment l'externalisation des activités de recherche améliore-t-elle le développement de produits et comment trouver le bon fournisseur?

La plupart des clients sous-traitent leurs tâches de synthèse chimique pour bénéficier de gains de temps, de coûts et de ressources, tout en profitant d'un apport scientifique et technologique externe supplémentaire.
Les clients sans ressources internes propres doivent logiquement s'appuyer sur des ressources externes et d'un savoir-faire pour réaliser leurs projets. Cependant, les clients possédant leurs propres ressources en chimie profitent également des approches impartiales et des contributions supplémentaires de tiers hautement qualifiés et ciblés.

Une autre raison, plus tactique, pour les clients d'externaliser une partie du développement de leurs produits, est l'extension rapide à la demande des ressources internes en période de très forte utilisation des ressources. La possibilité d'avoir une extension de l'espace de travail sans avoir besoin d'investissements lourds dans son propre personnel et ses propres laboratoires, est très importante pour les grandes entreprises ayant de fortes activités de recherche.

Comme vous pouvez vous en douter, les stratégies commerciales des différents fournisseurs de services de synthèse à façon sont sujettes à des variations. Par conséquent, choisir le bon partenaire d’externalisation pour répondre à votre philosophie et compléter les compétences clés de votre entreprise est un défi.

Les conditions qui peuvent affecter votre choix comprennent:

• la taille de la cCRO
• la compétence clé de la cCRO
• les facteurs non contraignants : localisation, communication (langue), partenariat, propriété, confiance (confidentialité et protection informatique)
• l’historique
• l’importance des certificats (ISO 9001, cGMP)
• la stabilité financière

Généralement, lors de la sélection d'une cCRO correspondant à votre besoin, vous devez sélectionner un partenaire qui est spécialisé dans le domaine où vous avez besoin de soutien, mais pas trop restreint dans sa portée pour s'arrêter dans une certaine phase critique.

Par exemple, vous recherchez un expert pour vous assister dans la nouvelle synthèse d'un émetteur radio qui sera ensuite produit dans des conditions GMP sur votre site. Si vous sélectionnez un expert pour la synthèse à façon réglementée, vous risquez d'aller trop loin, car pour un premier développement, une synthèse GMP n'est pas encore nécessaire.
Ce serait la même chose qu'un partenariat avec une société radio-pharmaceutique vous aidant au marquage tout en ayant soi-même un savoir-faire sur de nombreux produits radio-pharmaceutiques. Dans un premier temps, vous avez besoin d'experts qui développent une synthèse efficace, presque sans déchets, de l'analogue non radioactif conformément aux exigences radio-chimiques imposées ultérieurement.
Par conséquent, vous devez choisir un partenaire d'externalisation qui est un expert en synthèse générale avec des intersections éprouvées avec les partenaires GMP / laboratoires radio et une compréhension des exigences et des réglementations auxquelles vous êtes confrontés.
Une fois cette opération terminée, il peut être utile de transférer cette voie optimisée vers un autre CRO (un laboratoire radio) - ou, puisque c'est votre compétence clé, de faire le marquage et la synthèse GMP en interne.

Une autre condition importante à considérer est le modèle de contrat proposé. La plupart des entreprises proposent des modèles de contrats basés uniquement sur les ressources employées.
Ces options «ETP» («employé à temps plein») ne garantissent pas un résultat (par exemple, la livraison de composés cibles ou la preuve de concept finale pour une nouvelle voie de synthèse). Les clients devront payer sur la base du "temps de travail écoulé", même si le composé ne peut être livré.
Étant donné que ce modèle de contrat n'a de sens que pour des projets de chimie assez prévisible à grands volumes, ou pour de la recherche vraiment basique, il est souvent choisi par les grandes sociétés pharmaceutiques, qui «louent» des ressources chimiques supplémentaires comme une "extension de leur espace de travail" pour une longue période (1 à 2 ans).

Pour toutes les autres exigences, des modèles de contrat alternatifs sont plus adaptés. Certaines cCRO proposent une option de contrat dite rémunération au résultat ou «FFR» (acronyme anglophone pour Fee For Results), ce qui signifie que tout le risque d'échec est couvert par le fournisseur et non par le client. Le client ne paie que si le fournisseur de services peut livrer le composé demandé. Il existe plusieurs autres options, toutes avec leurs inconvénients et leurs avantages.

Pour trouver le bon partenaire de synthèse à façon, vous devez vous poser quelques questions:

1. À quelle étape du développement de produit suis-je?
2. Suis-je intéressé par la molécule (échantillon) ou par une (nouvelle) voie de synthèse?
3. Quelles sont mes propres compétences fondamentales?
4. Ai-je (toutes) les ressources pour gérer (toutes les / quelles) activités par moi-même?
5. Ai-je le savoir-faire chimique?
6. La voie de synthèse existante vers ma molécule est-elle déjà la meilleure approche?
7. La voie de synthèse est-elle déjà scalable / montée à l'échelle?
8. Quel type d'option de contrat répond le mieux à mes besoins?
9. Suis-je prêt à couvrir tous les risques liés au développement chimique par moi-même?
10. Quelle est l'échelle de la synthèse? (mg ou tonnes?)
11. Des technologies spéciales - comme la chimie en flux ou les enzymes - ont-elles déjà été envisagées / devraient-elles l'être pour mon futur process de production?
12. Qu'en est-il des réglementations? Ai-je besoin que le composé soit synthétisé dans des conditions cGMP (synthèse d'API par exemple) ou ai-je seulement besoin d'une recherche de qualité pour les tests initiaux?
13. Si le composé s'avère être un «hit» et doit être synthétisé en plus grandes quantités, serai-je alors dans une impasse avec le fournisseur choisi?
14. Qu'est-ce que j'attends d'un cCRO en ce qui concerne le transfert de savoir-faire, la livraison de composés, la fiabilité, l'indépendance, la stabilité, les antécédents et la contribution scientifique et technologique?

En tant que cCRO, ChiroBlock est votre partenaire idéal si vous recherchez :

• vos premiers échantillons de réactifs de recherche sophistiqués (mg-g)
• des composés de référence et étalons analytiques non disponibles dans le commerce
• des catalyseurs ou des blocs synthétiques personnalisés
• le développement de voies de synthèses
• la recherche de voies de synthèse alternatives (par exemple : contournement de certaines technologies, de matières premières dangereuses, de propriété intellectuelle protégée, etc.)
• une voie de synthèse plus efficace (un rendement plus élevé ou des coûts inférieurs par exemple)
• la mise à l'échelle de voies de synthèse pour une plus grande quantité et une qualité reproductible (avec des protocoles de laboratoire validés)
• un approvisionnement régulier en produits de chimie fine exclusifs jusqu'à plusieurs kg - synthétisé sous des conditions strictes QM DIN ISO 9001 ou IPEC 2006 PQG GMP

Si vous avez besoin d'aide pour trouver le bon fournisseur ou si vous avez encore des questions, veuillez nous contacter et nous envoyer votre demande. ChiroBlock a construit des partenariats solides avec d'autres spécialistes opérant à différentes étapes du développement de produits (par exemple : des fabricants, des spécialistes des enzymes, de la chimie numérique, de la synthèse d'API, etc.). Au sein de ce solide pôle d'excellence, nous trouverons le bon partenaire pour vous, chaque fois qu'une telle expertise externe est requise et chaque fois que vos exigences dépassent les fortes compétences de ChiroBlock.

[1]          Sariola, S.; Ravindran, D.; Kumar, A.; Jeffery, R. Big-pharmaceuticalisation: Clinical trials and Contract Research Organisations in India, Social Science & Medicine 131 (2015) 239-246.

[2]          Pollack, P., Fine Chemicals: The Industry and the Business, Wiley InterScience (2007)

[3]          Runge, W., Technology Entrepreneurship : A Treatise on Entrepreneurs and Entrepreneurship for and in Technology Ventures, KIT Scientific Publishing, Karlsruhe, Bd 2 (2013)